El cáncer de pulmón es uno de los más prevalentes, con más de 20.000 nuevos casos diagnosticados cada año en España. Los adenocarcinomas de pulmón mediados por el oncogén KRAS, el motor de estos tumores en el 30% de los casos, son los más agresivos ya que a diferencia de otros tipos de cánceres de pulmón no cuentan con terapias dirigidas más allá de la terapia estándar con cisplatino.
Investigadores del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), encabezados por Mariano Barbacid y David Santamaría, hacen público esta semana en la prestigiosa revista Nature Medicine cómo la combinación dirigida de los fármacos dasatinib —inhibidores de la proteína DDR1— y demcizumab —un anticuerpo inhibidor de la vía de Notch— reduce de forma específica y eficaz los adenocarcinomas de pulmón, y mejora sustancialmente la prognosis y supervivencia.
Completados los estudios preclínicos, “el paso inmediato de estas investigaciones serían los ensayos clínicos que validen la combinación de estos fármacos como la primera terapia dirigida contra estos tumores tan agresivos”, relata Chiara Ambrogio, primera autora del trabajo.
Una aproximación novedosa
Una de las barreras más importantes en el estudio de los adenocarcinomas de pulmón es su enorme heterogeneidad cuando se encuentran en estadios avanzados: las células tumorales evolucionan con el tiempo, aprenden a adaptarse al entorno para crecer y sobrevivir, formando subpoblaciones dentro de un mismo tumor, lo que dificulta los tratamientos y explica por qué muchos pacientes dejan de responder a los tratamientos oncológicos.
La combinación de los dos fármacos tiene efectos aditivos sobre los tumores, reducen su tamaño, impiden su progresión y aumentan notablemente la supervivencia
“Clásicamente se han estudiado los tumores en fases avanzadas, pero nosotros nos preguntamos por cómo se inician estos tumores. Solo así podemos evitar el problema de la heterogeneidad e intentar identificar nuevos mecanismos esenciales para el desarrollo tumoral con potencial utilidad terapéutica”, declara Ambrogio.
Los investigadores analizaron el comportamiento génico de estos tumores a través de técnicas de análisis génicos a gran escala. “Descubrimos así que estos tumores tienen altos niveles de actividad del gen DDR1, por lo que decidimos validar su inhibición como potencial estrategia terapéutica en este tipo tumoral”.
Los últimos datos indican que las terapias combinadas con dos o más fármacos pueden evitar, o al menos retrasar, las recaídas de los pacientes con cáncer; así, los expertos utilizaron simultáneamente los fármacos dasatinib, que inhibe la proteína DDR1, junto al demcizumab, un anticuerpo inhibidor de la vía de Notch, íntimamente relacionada con DDR1.
Ventajas del tratamiento
Después de cinco años de investigaciones, los expertos concluyen que la combinación de los dos fármacos tiene efectos aditivos sobre los tumores, reducen su tamaño, impiden su progresión y aumentan notablemente la supervivencia.
“Una ventaja del trabajo es que los dos fármacos empleados están ya aprobados por las agencias reguladoras, lo que acelera de forma notable el estudio con pacientes humanos. El futuro son los ensayos clínicos que puedan validar la combinación de estos fármacos como primera terapia dirigida contra estos tumores”.
Los autores del trabajo han utilizado modelos preclínicos de ratón modificados genéticamente. También se han estudiado modelos ortotópicos de ratón, generados por el equipo de Alberto Villanueva en el Instituto Catalán de Oncología (ICO), a los que se les ha implantado los tumores de los pacientes en los pulmones para estudiar la eficacia de los fármacos directamente sobre muestras humanas. También han participado en el estudio los equipos de Manuel Serrano y Manuel Hidalgo del CNIO.
Referencia bibliográfica:
Chiara Ambrogio, Gonzalo Gómez-López, Mattia Falcone, August Vidal, Ernest Nadal, Nicola Crosetto, Rafael B Blasco, Pablo J Fernández-Marcos, Montserrat Sánchez-Céspedes, Xiaomei Ren, Zhen Wang, Ke Ding, Manuel Hidalgo, Manuel Serrano, Alberto Villanueva, David Santamaría, Mariano Barbacid. Combined inhibition of DDR1 and Notch signaling is a therapeutic strategy for KRAS-driven lung adenocarcinoma. Nature Medicine (2016). doi: 10.1038/nm.4041
El trabajo ha sido financiado por el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), la Unión Europea, el Ministerio de Economía y Competitividad, la Comunidad de Madrid, la Fundación AXA, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y el FIS del Instituto de Salud Carlos III.
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